Kolesterol: Adakah kita Menembak Rasulullah?

Satu susulan daripada: Bolehkah Penuaan Menjadi Penyakit Berjangkit?

Selama beberapa dekad, kita telah ditetapkan pada kolesterol sebagai faktor utama yang mempengaruhi kesihatan manusia dan kematian. Adalah baik bahawa kolesterol (sebenarnya, lipoprotein pengangkut kolesterol) datang dalam bentuk "baik" dan "buruk", kerana tahap relatif varian ini adalah ramalan penyakit jantung. Kolesterol juga seolah-olah mengambil peringkat pusat dalam Alzheimer kerana gen APOE adalah lipoprotein yang mengangkut kolesterol dalam otak.

Semua bukti ini telah menyumbang kepada hipotesis lipid, yang menggariskan banyak dasar kesihatan awam dan dogma pemakanan, dan sememangnya mendorong peperangan asal antara diet Hi-Carb dan Hi-Fat. Bukti yang terkumpul adalah kuat, tetapi bagaimana jika secara tidak sengaja kita menyalahkan gen badan kita apabila sesuatu yang jauh lebih berniat jahat boleh hadir?

Bagaimana jika tidak kolesterol, tetapi yang lain membawa lipopartikel? Dalam episod terakhir kami yang terakhir, kami mengkaji beberapa dekad sastera yang menunjukkan hubungan antara beberapa jangkitan virus biasa dan perkembangan kedua-dua penyakit jantung dan Alzheimer. Hanya beberapa hari lalu, bukti yang lebih mengagumkan diterbitkan menunjukkan bahawa amyloid-beta di otak berfungsi sebagai peranan penting dalam menghentikan penyebaran virus herpes dari neuron ke neuron.

Hari ini, kita akan menyelam jauh ke dalam lebih banyak sambungan yang mengejutkan yang mencabar beberapa dogma yang paling mendalam dan panjang kita.

Masuk ke dalam sel

Angka yang mengagumkan ini diambil dari tinjauan hebat di seluruh laluan

Seperti virus komputer, virus biologi mesti masuk ke dalam tuan rumah tanpa dikesan. Apa cara yang lebih baik daripada berjalan terus ke pintu depan dengan menyamar pandai? Dalam keselamatan komputer, ini berlaku sepanjang masa, seperti e-mel yang tidak bersalah yang boleh memecah seluruh demokrasi.

Dalam penyakit manusia, contoh fenomena yang sangat menarik adalah virus Hepatitis-C (HCV). Apabila mereplikasi, ia membungkus dirinya menjadi zarah kepadatan rendah-lipoprotein (LDL), membentuk "lipoviralparticle". Pakej-pakej ini kemudiannya masuk ke dalam sel melalui laluan endocytic biasa yang digunakan untuk menyampaikan kolesterol ke semua sel badan kita, dengan mengantar kepada reseptor di wilayah khas membran sel yang dikenali sebagai "rakit membran".

Hepatitis C secara harfiah membenamkan dirinya dalam zarah LDL (buruk kolesterol) dengan mengikat kepada APOE. Apakah virus lain yang mungkin dapat berkongsi mekanisme yang sama ini? Gambar dari kertas ini.

Luar biasa, sebahagian daripada penyebaran Hepatitis-C bergantung kepada protein APOE, yang merupakan persatuan genetik teratas dengan Alzheimer. APOE telah terbukti bertukar dari lipopartikel ke zarah lipoviral yang dijangkiti virus, dan apabila ini berlaku, zarah lipoviral lebih baik untuk mengelakkan sistem imun. APOE juga kelihatan memainkan peranan penting dalam pembangunan kanser hati selepas jangkitan hepatitis-B, dan genotip APOE mempengaruhi risiko ini. APOE, dalam hal ini, berkhidmat sebagai rahsia agen rahsia yang meyakinkan untuk kedua-dua virus Hep-C dan HepB ... ..

Satu lagi rajah kewl dari satu lagi penerbitan kewl

Untungnya, virus Hepatitis C mempunyai kejadian yang jarang terjadi pada 1 orang di 100k orang Amerika. Hepatitis B lebih biasa, dan terdapat dalam 4 daripada setiap 1000 di Amerika Syarikat. Walau bagaimanapun, rhinovirus manusia adalah punca sejuk biasa yang kita semua menjengkelkan dari semasa ke semasa. Benar-benar tidak berbahaya, bukan?

Gambar dari kajian cemerlang ini

Nah, Rhinovirus khusus mengeksploitasi reseptor lipoprotein ketumpatan yang sangat rendah (vLDLR), dengan berkesan memasukkan sel sasaran melalui pintu depan yang sama. Apabila kapsul virus mengikat, ia mengeksploitasi jentera endokrit sel untuk memasuki sel dan mula mereplikasi. Pemerdagangan endosom ini juga berlaku di rakit membran.

Walaupun kebanyakan kita tidak mengambil jangkitan pernafasan serius seperti selesema atau selesema biasa, harus diperhatikan bahawa risiko serangan jantung meningkat 14 kali ganda dalam minggu-minggu yang mengelilingi jangkitan sedemikian!

Akhir-akhir ini bagaimanapun, ia adalah virus herpes simplex yang telah mendapat perhatian sepenuhnya sebagai penyebab penyakit Alzheimer yang mungkin, dan ketika kita membahas masa lalu, virus herpes telah ditunjukkan selama beberapa dekad untuk menjadi penyebab aterosklerosis. Ia juga telah menunjukkan bahawa virus herpes mengikat beberapa lipoprotein dengan pertalian yang tinggi, dan mereka secara khusus mengeksploitasi zarah-zarah LDL teroksida untuk menjangkiti sel-sel endothelial pembuluh darah. Di dalam otak, Herpes-Simplex-Virus-1 telah ditunjukkan untuk mengikat APOE, dan ia adalah APOE yang membolehkan pengedaran lipoprotein menjadi sel.

Keluar dari sel

Sama seperti virus komputer, virus biologi mesti mengambil pendekatan yang halus apabila mereka mengeksploitasi tuan rumah. Mereka mesti mengelakkan pengesanan oleh tuan rumah untuk mengelakkan mekanisme Antivirus mengelak. Mereka juga harus mengelakkan membunuh tuan rumah sepenuhnya, atau mereka tidak akan berkembang. Virus yang paling berjaya, baik digital atau biologi, adalah mereka yang mengelakkan pengesanan, bersembunyi di dalam tuan rumah yang dikompromi dan menyebarkannya secepat mungkin.

Seperti yang dibincangkan kali terakhir, virus biologi mengelakkan sistem pelengkap dan mengoptimumkan jentera metabolik selular untuk meningkatkan kadar penyebarannya. Selain itu, virus biologi yang terbaik telah berkembang untuk keluar dari sel-sel kami dengan cekap yang mungkin tanpa membunuh mereka.

Inilah yang dijangkiti virus influenza apabila ia tunas dari rakit membran. Gambar diambil dari kertas yang sama sekali tidak menyenangkan ini

Untuk mencapai ini, banyak virus telah berkembang keupayaan untuk "membiak" dari membran sel kami, terutamanya di tapak rahang membran, di mana kandungan kolesterol tinggi membenarkan membran menjadi sangat fleksibel. Untuk gambaran terperinci mengenai mekanisme ini yang dikongsi oleh banyak strain virus, kedua-dua karya ini adalah sumber yang sangat baik.

Memandangkan beberapa virus kelihatan memasuki sel pada rakit membran, keluar sel oleh "tunas" dari rahang membran, dan mengeksploitasi pengikat kepada kedua-dua lipoprotein dan reseptor lipoprotein untuk mudah mengelilingi badan dan mengelakkan sistem imun, adakah ia menghairankan bahawa Tahap lipoprotein ini boleh mempengaruhi kesihatan dan penyakit? Malah, beberapa kajian telah menunjukkan bahawa ubat menurunkan kolesterol boleh menghalang penyebaran sesetengah virus.

Sambungan Alzheimer

Dari kertas jahat ini yang sejuk

Alzheimer adalah penyakit yang dikaitkan dengan pengumpulan dua protein tertentu: Beta Amyloid dan Phosphorylated Tau. Dengan penerbitan menarik baru-baru ini yang menunjukkan bahawa fungsi Beta-Amyloid sebagai perangkap bagi zarah virus Herpes, ia patut dibincangkan di mana beta-amyloid berasal. Protein Amyloid beta dirembeskan terutamanya di tapak rakit membran, dan sebagai protein membentuk agregat, mereka mengekalkan pengikat yang ketat pada rakit ini melalui interaksi dengan lipid khusus yang mereka terdiri daripada, terutamanya gangliosida.

Walaupun pengumpulan beta-amyloid antara neuron adalah ciri pertama yang diketahui oleh Alois Alzheimer, pengumpulan protein fosforilasi yang dipanggil Tau telah mendapat banyak perhatian kerana pembentukannya "Neurofibrillary tangles" dalam neuron. Walau bagaimanapun, fungsi utama Tau adalah untuk mengawal kestabilan mikrotubul dalam sel, yang digunakan untuk mengangkut kargo di sekitar, di antara banyak fungsi lain.

Microtubules di neuron adalah kritikal untuk pengangkutan benda-benda di sepanjang long axons panjang, dan protein motor membenarkan pergerakan benda-benda di kedua-dua arah. Pengangkutan anterograde menggerakkan perkara ke arah sinaps pada akhir axon, manakala pengangkutan retrograde bergerak kembali ke badan sel. Dalam masalah neurodegenerative, satu tema yang sama muncul sebagai kecacatan dalam sistem pemerdagangan ini, yang mungkin dimediasi ketika Tau tidak dapat melakukan tugasnya lagi.

Isyarat retrograde, ternyata, juga merupakan mekanisme utama di mana virus Herpes dan Rabies menjangkiti sistem saraf. Mereka secara khusus bergerak ke belakang melalui litar saraf, yang banyak di dalam kesusasteraan telah mencadangkan sebagai penjelasan bagaimana mereka boleh memasuki otak dari pinggir. Pengangkutan ini secara aktif difasilitasi oleh protein motor yang mengangkut zarah virus di sepanjang microtubules.

Dan inilah bahagian di mana saya mencadangkan sesuatu dengan bukti sifar untuk menyokongnya: Bolehkah hyperphosphosphorylation Tau menjadi percubaan oleh sel untuk menghentikan kemajuan virus? Sebagai alternatif, bolehkah hyperphosphosphorylation Tau menjadi virus mekanisme yang digunakan untuk membuat pengangkutan axonal lebih berkesan? Menariknya, ia telah menunjukkan tahun lalu bahawa jangkitan herpes menyebabkan Tau menjadi hyperphosphorylated. Walaupun didapati ini, bukti fungsi Tau dalam mengawal pengangkutan axon telah dicampur, namun eksperimen tidak sepertinya tidak memberi tumpuan kepada hipotesis virus.

Kembali ke Biologi Penuaan

Sebagai penyakit jantung dan Alzheimer kedua-duanya dianggap sebagai penyakit penuaan, adalah berguna untuk meninjau semula pemahaman selular tentang penuaan apa. Penuaan mempunyai banyak ciri "ciri", tetapi model yang dominan memfokuskan pada keadaan yang kita panggil penipuan selular sel dimana sel menjadi tidak dapat dibahagikan secara kekal. Ini dianggap secara meluas sebagai mekanisme pertahanan terhadap kanser, tetapi ia telah menunjukkan bahawa sel-sel senescent merembeskan pelbagai molekul keradangan yang boleh membuat keseluruhan tisu sakit. Ia juga telah ditunjukkan dalam model tetikus yang hanya membuang sel-sel berusia ini boleh meningkatkan umur sehingga 35%! Tidak mengejutkan, mencari ubat-ubatan yang secara khusus membunuh sel senescent telah menjadi industri baru yang berkembang pesat. (Lihat Bioteknologi Perpaduan)

Seperti yang dibincangkan dalam episod terakhir kami (baca, serius!), Penanda umum untuk penentuan selular adalah gen p14 / p16, yang merupakan persatuan genetik teratas untuk penyakit jantung dan fungsi khusus untuk membekukan kitaran sel antara G / S peralihan. Laluan pemeriksaan kitar sel ini dieksploitasi oleh banyak virus untuk memaksimumkan replikasi dan mengurangkan kematian sel, termasuk HSV-1.

Penanda biasa kedua untuk penampilan selular yang telah dipeluk oleh komuniti penyelidikan penuaan adalah aktiviti "Senescence Associated Beta Galactosidase". Selama bertahun-tahun, ini digunakan sebagai penanda yang boleh dipercayai untuk mengotorkan sel-sel senescent, tetapi akhirnya ditelusuri kepada gen tertentu GLB1, yang merupakan enzim beta-galactosidase lysosomal. Mutasi langka dalam gen ini menyebabkan GM1-gangliosidosis, penyakit di mana ganglioside GM1 membina otak. GM1, anda boleh ingat, dianggap lipid membezakan utama yang terkandung dalam rakit membran.

Ketua kepala lipid GM1 terdiri daripada gula galaktosa, dan gula khas yang dipanggil asid N-Acetylneuraminic, yang juga dikenali sebagai "Sialic Acid". Beberapa virus, termasuk influenza, secara khusus mengikat molekul GM1 pada kumpulan utama ini. Ironinya, virus influenza mengeksploitasi enzim yang merendahkan asid neuramin, neuraminidase, untuk memudahkan pengikatan dan membolehkan entri sel. Versi protein ini adalah "N" dalam bentuk ketegangan influenza seperti "H5N1".

Memandangkan dalam penulisan terakhir kami, kami membincangkan bagaimana ekspresi p14 / p16 dan penguncian kitaran sel boleh dieksploitasi oleh jangkitan virus, mungkin jangkaan berlebihan dari beta-galactosidase (GLB1) yang berpanjangan adalah pertahanan antiviral yang penting juga. Dengan merendahkan populasi gangliosida GM1 dalam sel, ini mungkin akan membatasi kemasukan virus dengan cara yang sama seperti beta-amyloid agregat dapat mencegah eksport dengan mengikat wajah luaran sel.

Sambungan kedua di antara seleskrim selular dan waran replikasi virus adalah susulan, dan lebih baik komunikasi antara medan penuaan dan medan virologi.

============ Pada penutupan

Pernahkah kita menyalahkan sahabat baik kita LDL, yang sentiasa berada di sana untuk menyampaikan kolesterol ke tisu periferal yang memerlukan? Adakah mungkin kita terlalu tertekan dengan jawapan mudah untuk menerangkan semua masalah kesihatan umum kita, dan akibatnya kita terobsesi melalui penyelesaian mudah (seperti diet rendah lemak atau diet rendah lemak), tetapi sebenarnya kita harus memberi tumpuan kepada penjelasan yang lebih jelas untuk apa yang membunuh kita?

Mungkin kita sepatutnya berhenti menembak utusan itu, dan ketika kita berada di sana, berhenti menyalahkan orang sakit untuk pilihan diet mereka?

================

Rorty: Saya tidak mempunyai apa-apa tapi kenangan buruk tentang Mick lipoprotein ini. Setiap kali mereka muncul, nampaknya aterosklerosis berkembang dan serangan jantung akhirnya merosakkan segala-galanya.
Mick: Itu kerana parasit Rorty! Virus ini bersembunyi di dalam lipoprotein kita sendiri untuk menyelinap di sekeliling badan kita. Mereka bahkan telah meyakinkan kami untuk menyerang rakan-rakan kita sendiri, melalui tindak balas autoimun!
Mari kita pergi, kita mempunyai banyak lipopartikel yang sihat untuk menghapuskan.

=================